En busca de un cerebro que abra los secretos del alzhéimer: así es la esperanza para tener una terapia en 5 años

El doctor Francisco Lopera ha dedicado parte de su vida a estudiar esta enfermedad. Esta semana hubo un avance importante.

El doctor Francisco Lopera es el director del Grupo de Neurociencias de Antioquia. FOTO Julio César Herrera E.

Este hombre —que ahora se ríe mientras ve una foto suya publicada en una revista de moda para hombres y crónicas, y donde aparece porque se ha vuelto una especie de celebridad entre los científicos— tuvo una pesadilla hace más de cinco años. Soñó que estaba recluido en una clínica mental, sin memoria. Sentado en una silla veía cómo sus hermanos pasaban por un pasillo y los llamaba con insistencia, pero ninguno respondía. No sabía si era él quién sufría de alzhéimer o sus hermanos.

—No he podido olvidar ese sueño, que a veces me persigue un poco.

Se sienta y explica que el alzhéimer deja el cerebro como una pasa, como un tronco de cartón mojado y viejo. Para ser precisos, un cerebro normal pesa en promedio 1.500 gramos, pero en la fase terminal de la enfermedad no supera los 750. Del cerebro no queda nada: ni recuerdos ni hábitos ni gestos arraigados como sonreír, llorar o hacer una mueca de hastío. En la última fase —la dieciséis, dirá después el científico— ya no queda nada, nadie, solo un cuerpo envejecido que no se mueve.

Se llama Francisco Lopera, tiene el pelo blanco como un conejo, 71 años, desenreda fácil la teoría de una enfermedad que el mundo no termina de conocer y es el director del Grupo de Neurociencias de la Facultad de Medicina de la Universidad de Antioquia. Hace más de 35 años era residente de Neurología y recibió a un paciente de 47 años con pérdida de la memoria, preguntó y le dijeron que el padre había tenido lo mismo, que era el fruto de una cadena hereditaria.

—Con ese diagnóstico nos fuimos para Belmira a investigar las historias de demencia de esos familiares y de esa manera reconstruimos la primera familia colombiana con una forma genética de demencia hereditaria tipo alzhéimer, que después, en la década del 90 se comprobó que era consecuencia de una mutación. En la década del 80 simplemente se identificó una forma familiar de alzhéimer que era hereditaria, solo en 1995 se comprobó que era producida por una mutación en el cromosoma catorce. Esa fue la primera familia. A partir de esa primera familia de Belmira apareció una segunda en Yarumal con una historia muy similar: un vendedor de chance que consultó porque estaba perdiendo la memoria y se equivocaba al hacer las boletas o al cobrar o al pagar, por lo que tenía muchas dificultades. Lo evaluamos y sí, tenía pérdida de la memoria, estaba haciendo una demencia tipo alzhéimer, tenía 45 años y su padre había tenido lo mismo, su abuelo lo mismo y varios tíos también, entonces reconstruimos la segunda familia. Después hicimos lo mismo con otra familia de Angostura.

La historia de esa herencia terrible en algunas familias de Antioquia empezó a registrarse en los años 80, el problema genético se identificó especialmente en Belmira, Yarumal y Angostura, luego se encontraron casos en otros municipios, especialmente del norte del departamento. Hoy existen 25 familias identificadas y estudiadas, todas ellas con formas hereditarias de demencia: alzhéimer genético al que se le ha llamado la mutación paisa, una mutación que no había sido reportada en otra parte del mundo. En ese momento empezó un seguimiento a todas las familias, “longitudinal”, que permitió lo que nunca:

—Evaluar qué pasa con una persona que está sana hasta que empieza a enfermarse, se enferma, entra en la demencia y muere —dice Lopera en su escritorio y el fondo de computador de su pantalla es un sendero de prado verdísimo rodeado de árboles.

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Los datos están actualizados, pero este reportaje empezó en 2015, cuando Francisco Lopera se convirtió en una celebridad en el mundo científico. Su inteligencia, la aguja en el pajar hallada en los enredos de la demencia, el pelo blanco y la sonrisa plena le otorgaron por entonces portadas en revistas; los editores vieron en esa imagen un icono del científico colombiano, como Einstein sacando la lengua o Borges arqueado mirando en el vacío de su ceguera.

El reportaje me lo encargó en ese año la Fundación Universidad de Antioquia, encargada de administrar los dineros del Grupo de Neurociencias de Antioquia desde 2013. Mientras Lopera y su equipo buscan cerebros por las montañas yermas de este departamento, la Fundación se encarga silenciosamente de que todo ande.

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El alzhéimer tiene tres etapas. La final, que fue la primera que se descubrió y se llamó demencia, puede durar entre diez y quince años. En este punto la persona ha perdido la memoria y sus capacidades intelectuales, no es autónomo, requiere de cuidado especial y de asistencia las 24 horas del día; es tan dependiente como un niño recién nacido. Después los médicos encontraron que a la demencia le antecedía un deterioro cognitivo leve o fase amnésica de la enfermedad, donde hay problemas de memoria cotidianos, pero no se pierde ni la autonomía ni la independencia; la memoria es resbalosa, en cualquier momento puede caer: ¿cómo se llama aquel? ¿Dónde queda mi casa? ¿Quién es este que saluda tan amable? ¿Para qué sirve tal instrumento de la cocina? El deterioro es inexorable, no hay punto de inflexión, y puede durar unos cinco años para caer en la demencia absoluta, en la cueva gris donde no hay color. Del deterioro cognitivo leve se habla hace veinticinco años, no más. La última etapa, la más desconocida, de la que poco se habla, es la primera: alzhéimer asintomático, o alzhéimer preclínico: el paciente no se queja, no tiene síntomas, no tiene ningún problema, pero en su cerebro ya está avanzando el deterioro y la destrucción, en 20 o 30 años terminará siendo una piedra, un amasijo de barro.

—Lo que hemos hecho en estos últimos tiempos es hacer un seguimiento de esa población asintomática año tras año, eso nos permitió definir las etapas preclínicas de la enfermedad de alzhéimer, lo que no se hubiera podido hacer con otra población. Como esta población es la población más grande del mundo con una forma genética de alzhéimer, se puede conocer muy bien la enfermedad.

Son tres los tipos de alzhéimer genético: los causados por mutaciones en el cromosoma 14, presente en las 25 familias antioqueñas; los producidos por mutaciones en el cromosoma 1, que son los casos más escasos; y los que llegan por mutaciones en el cromosoma 19, que son pocos. En el mundo hay más o menos 47 millones de personas que padecen la enfermedad, entre ellas hay unas 500 familias con el tipo genético. Las 25 familias antioqueñas quizá representan el 50 % de toda la población mundial con alzhéimer genético, lo que ubica a Antioquia como una región privilegiada. Aquí está la muestra más grande del mundo, si hay alguna esperanza de encontrar una cura, está en las manos de Lopera y su equipo.

—Después de muchos años logramos definir las etapas preclínicas, y lo logramos de dos maneras: haciendo un seguimiento longitudinal en el tiempo de todos los miembros de esas familias, que incluía a los que se van a enfermar y a los que no; los que heredaron el gen mutado y los que no, esto servía para compararlos a unos con otros; y por otro lado, en 2011, nosotros tuvimos la oportunidad de llevar a 50 personas de estas familias a Estados Unidos, a Phoenix, Arizona, para hacerles un examen: el petamiloide, que es un examen de imagen cerebral que permite cuantificar cuánto amiloide tiene uno en el cerebro.

La enfermedad de alzhéimer es producida por unas basuras proteicas que se depositan en el cerebro que se dividen en dos: amiloide y tao. Con el tiempo lo destruyen todo.

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Los recuerdos van al cerebro como los objetos queridos a una gran caja. La enfermedad de alzhéimer es un extraño que saca esos objetos; los del fondo están más seguros, perduran por más tiempo, los de encima, los más recientes, se pierden primero. La enfermedad se lleva los últimos rostros vistos, los últimos nombres, borra los recuerdos recientes hasta que todo se va perdiendo. Lo que más está a salvo es la infancia, que también se esfumará.

Ese mal devastador que acaba con todo —porque somos poco más que recuerdos: de olores, de personas, de direcciones, de conocimiento—, le cuesta anualmente a los gobiernos del mundo 200.000 millones de euros, cifra que de no encontrarse una cura, podría crecer muchísimo, pues para 2050 los 46 millones de enfermos se triplicarán. En palabras del doctor Lopera, es un problema de salud pública porque su tratamiento es mucho más costoso que el cáncer o las enfermedades del corazón.

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Se cree que el amiloide es la primera basura que llega al cerebro, pero hasta hace muy poco no se sabía cuándo empezaba esa irrigación, que es el inicio de la enfermedad asintomática. Sin embargo, los estudios con las 25 familias lo revelaron.

—Para dar un ejemplo de la importancia de esa población, le cuento: les pudimos hacer un examen de sangre y evaluar quién tiene la mutación, quién la heredó y quién no, eso solo se puede hacer aquí en Antioquia. Escogimos 50 personas, 10 enfermos que ya tenían problemas de memoria y deterioro cognitivo leve o demencia, enfermos portadores de la mutación; escogimos otros 40 sanos, sin quejas de memoria, sin ningún problema de memoria, pero de ellos, 20 habían heredado el gen mutado y los otros 20 no. Llevamos esas 50 personas a Estados Unidos y se les hizo el petamiloide, que permite cuantificar cuánto amiloide tiene una persona en su cerebro. Encontramos lo siguiente: las 10 personas que viajaron con deterioro cognitivo leve y con demencia, todas estaban llenas de amiloide. Los 20 sujetos no portadores del gen estaban limpios de amiloide; y los portadores sanos del gen, menores de 28 años, estaban limpios, pero los mayores de 28 años estaban llenos.

La conclusión fue nueva en el mundo científico. Nadie sabía tanto, nadie sabía en qué momento podía empezar a inocularse el mal, eso que García Márquez llamaría la enfermedad del olvido y que los pobladores de Macondo combatirían con letreros: Vaca: sirve para dar leche.

Se supo que el amiloide empezaba su irrigación a los 28 años en familias donde había una mutación genética, aunque los primeros síntomas aparecen a los 45. Se entendió que antes de ver las señas del olvido, el cerebro ya está infectado, como una bacteria lenta que con paciencia invade un cuerpo hasta corromperlo. Más o menos 17 años de un mal que avanza lento.

Así nació el proyecto de prevención Alzhéimer Prevention Initiative (API Colombia) con el que se suministró desde 2013 y hasta 2021 un medicamento que supuestamente limpiaba el amiloide a personas que ya lo tenían en el cerebro pero que no presentaban síntomas. El estudió recibió financiación en 2012 del Instituto Nacional de Salud de Estados Unidos, el Instituto Banner de Arizona y los laboratorios Genentech de California. Sin embargo, fracasó. El año pasado el grupo de Neurociencias informó que las diferencias entre los participantes tomaron la medicina y quienes recibieron un placebo no fueron significativas.

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Ser médico investigador es jugar con la incertidumbre. No es lo mismo sentarse en un consultorio y tratar una gripa, una alergia, una osteoporosis. En este caso es ver pasar la vida de los que tienen un fin seguro: perder la memoria, perder la vida antes de morir.

Algunas historias que ha encontrado lo han hecho no desistir.

—Hay una familia que me llamó la atención. El papá de la casa empezó a perder la memoria y eso trajo cambios de comportamiento. La familia no sabía qué era lo que pasaba con él, desafortunadamente empezó a ser agresivo, irritable, mucho cambio de conducta, dejó de ser el padre responsable y empezó a beber y por eso lo echaron de la casa y le cambiaron la chapa a la puerta. No lo dejaron entrar porque no sabían que estaba enfermo, creyeron que se había vuelto un irresponsable. El tipo se volvió un habitante de las calles. Me enteré de eso porque una vez fui a un congreso de alzhéimer a Estados Unidos, que se hace cada año, y había una cartelera con avisos, y ahí un doctor de Australia puso un cartel: “Necesito hablar con el doctor Pineda”. Resulta que yo tengo un compañero neurólogo que se llama David Pineda. Ellos se contactaron y hablaron. El australiano tenía una familia con alzhéimer genético en Australia y uno de los miembros de esa familia, dijeron, estaba caminando por las calles de Medellín. Entonces David le dijo: “Yo no soy el que investigo esa enfermedad pero tengo un compañero y lo voy a poner en contacto con él”; entonces nos dimos a la búsqueda y lo encontramos siendo habitante de la calle en una institución; lo pudimos estudiar y efectivamente tenía problemas de alzhéimer. Eso me impactó porque era una persona con una historia muy dramática. También me impactó otra historia: un señor que se embolató de la casa y se vino caminando por toda la carretera desde Santa Rosa de Osos y en una curva de esas lo atropelló un carro.

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Era un jueves de mediados de mayo de 2016 y el doctor Andrés Villegas estaba recibiendo la donación de un cerebro que alguien había prometido al neurobanco del Grupo de Neurociencias de Antioquia, el único de su tipo en Colombia. Ese día hablamos:

—Yo les he dicho a los estudiantes que nos ayudan con el neurobanco que esto es de mucha entrega, muchas veces nos ha tocado salir tarde de la noche para realizar una extracción a pueblos lejanos. Apenas el donante muere la familia nos llama porque tenemos poco tiempo y muchas veces en los pueblos ni siquiera hay una morgue para poder hacer el procedimiento.

Los cerebros se conservan en neveras o en formol, dependiendo del estado en que se encuentren cuando son donados; estudiar ha ayudado a entender un poco más las enfermedades neurodegenerativas, porque no solo estudian el alzhéimer, dijo Andrés, también el Cadasil (Arteriopatía cerebral autosómica dominante con infartos subcorticales y leucoencefalopatía), demencia frontotemporal, Párkinson, enfermedades que se han replicado en sus formas hereditarias en Antioquia.

—Antioquia es una aislado genético, es una región muy particular en el mundo. Por ejemplo, en Peque hay Párkinson hereditario juvenil, y lo descubrimos por una familia que estuvimos investigando. Es el foco más grande del mundo de Párkinson juvenil. Son como mil personas. Y enfermos son como 50 o 60.

—¿Por qué esta particularidad en Antioquia?

—Será porque por los problemas de comunicación que había, por las condiciones del terreno, por la imposibilidad del terreno fue fundada con pocos genomas. Y aquí llegaron unos seres y eso no se mezcló demasiado, sino que se relacionaron entre los mismos mucho tiempo. Eso es lo que se llama un aislado genético, que no hay mucha variabilidad en la genética, entonces los males que se trajeron se fueron reproduciendo dentro de la misma comunidad. Así, Antioquia se volvió uno de los pocos aislados genéticos que hay en el mundo. Aquí hemos sido muy endogámicos. Es uno de los laboratorios naturales más ricos del mundo en enfermedades genéticas, tenemos esa desgracia, obviamente esa desgracia se puede convertir en oportunidades para soluciones a las enfermedades. No solamente con alzhéimer, alzhéimer es lo que hay para mostrar porque es lo único a lo que le han parado bolas.

Según las investigaciones de campo que ha hecho el doctor Lopera y su equipo, que no solo han estado encerrados en un laboratorio haciendo proyecciones o mirando por un microscopio, la primera familia con la anomalía genética llegó a Antioquia en 1745.

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Desde 1996 hasta hoy han llegado 497 cerebros al neurobanco. Así surgió la esperanza tenaz: hace unos días se publicó en la revista Nature un estudio que revelaba que un portador de la mutación paisa estuvo protegido de sus síntomas durante dos décadas. Es decir, el hombre llegó intacto cognitivamente a los 67 años, tuvo un deterioro leve a los 70, una demencia también leve a los 72 y murió a los 74. Toda una rareza, un milagro. Dijo Lopera: “El hallazgo es excepcional. Tiene que ver con un hombre dotado con dos genes: uno que produce la enfermedad y otro que la cura”.

El hombre tenía una alteración en el gen Reelin, que no tenía asociación previa con la enfermedad y ha sido poco estudiado, que los científicos bautizaron como Reelin-Colbos. Este cerebro permitió aislar cada uno de los casos. Así lo explicó Lopera esta semana: “El señor estaba protegido con el gen Reelin, se trata de una protección local, en una parte específica y crítica del cerebro donde se empiezan a alojar las basuras de la enfermedad”.

El optimismo es pletórico. Dice Lopera que en cinco años la humanidad podría tener un tratamiento que detenga o cure el alzhéimer.

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Dicen que quien padece la enfermedad, nunca se da cuenta de que los recuerdos se le han ido. Una vez se pierde la dependencia, el cerebro parece engañar y no revela su estado de deterioro, el enfermo se cree sano. Hay quienes dicen: “Si empiezo a perder la memoria, me suicido”, pero el cerebro nunca les revelará la enfermedad.

Son muchos los que tienen sus esperanzas puestas en esta investigación, no solamente los gobiernos y las empresas que apoyan al Grupo de Neurociencias, especialmente las familias que desde hace años han visto padecer a sus integrantes el olvido progresivo, un entrar progresivo en las sombras.

Finalmente dice el doctor Lopera:

—Lo que más me ha impactado es que el cerebro queda vacío de recuerdos y de todo, se pierde completamente la mente, y eso es lo que nos hace redoblar esfuerzos, por eso estamos aquí, trabajando duro, para encontrar aunque sea, una luz.