Protagonizada por Joaquin Phoenix, Emma Stone y Jamie Blackley, Hombre irracional narra la historia de un profesor de filosofía atormentado afectivamente y quien ha perdido la alegría de vivir. Poco después de llegar a la universidad de un pueblo, comienza dos relaciones; una con Rita una colega en busca de compañía que espera olvidar con él su horrible matrimonio y otra con Jill su mejor estudiante, quien se convertirá en su mejor amiga. Por una casualidad, la vida de todos los personajes cambia cuando Abe y Jill escuchan la conversación de un extranjero que les llama particularmente la atención. Abe toma una decisión drástica y está a punto de disfrutar nuevamente de la vida, pero su elección es el detonante de una serie de sucesos que marcarán para siempre su existencia, la de Jill y la de Rita.
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